抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段上的一类新型的生物技术药物，可以增强药物靶向性和稳定性、减少临床毒副反应、提高治疗指数，兼具传统小分子药物的杀伤效应和抗体药物的靶向性，主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗。

一    ADC药物的结构组成

ADC药物由抗体或抗体片段、连接子和小分子化合物三个部分组成。其中，抗体通常选用可内吞的抗体，主要作用是靶向性介导抗体依赖性细胞吞噬；连接子具有一定的循环稳定性，可以支持药物在到达靶器官前不被降解或者少量降解，进入细胞后能够快速释放活性小分子化合物；小分子化合物能够对靶细胞产生药效作用。

ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，并进一步转入靶细胞内，进入细胞内 (主要在溶酶体内) 的ADC分子，可通过化学/或酶促作用释放小分子毒素和/或毒素类似物 (即效应分子) 以 “杀灭”靶细胞。ADC药物在结合了单克隆抗体的高度靶向性和小分子毒素的强细胞毒性等优点时，也给其药代动力学研究带来了诸多挑战。

图1 ADC药物结构

二    ADC药物的药代动力学特征

从分子量大小和空间体积来讲，抗体构成了ADC结构上的主体。作为整体，ADC表现出诸多与抗体本身类似的药代动力学特征，但由于ADC药物是多分子组成的混合物，各部分分子及其代谢物的存在和分布均需被同时研究。

因此，ADC药物较传统抗肿瘤药物，其药代动力学研究更困难，且主要体现在吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion），即ADME过程中。ADC采用注射方式给药，其分布同抗体药物类似，均特异性的随抗原分布在于血液量大的组织中，如肝、肾等器官中。肝脏是人体最大的药物代谢器官。ADC药物进入溶酶体（或酸化的肝匀浆液）内，之后从ADC药物上释放的小分子毒性效应成分和具有药效的代谢产物均在肝脏中的细胞色素P450酶进行代谢，也会发生由酶诱导或酶抑制导致的药物—药物相互作用现象发生。最终，ADC药物经代谢后部分游离效应小分子、部分分子量较小多肽及氨基酸连接的效应分子、分子量较小的抗体代谢片段可能通过肾小球滤过或转运体介导而被排泄至粪便中。

图2 ADC药物作用机制

（来源：Acta Pharm Sin B. 2020 Sep;10(9):1589-1600）

三、ADC药物体外研究“一站式”产品解决方案

根据国家药品评审中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION, CDE）发布的《ADC非临床研究技术指导原则》，对ADC药物在非临床阶段的研究策略和基本框架提出了相关要求，并着重强调了ADC药物需要进行体外和体内药理机制和药效作用的研究的必要性。

为满足客户对ADC药物非临床阶段体外早研的需求，IPHASE作为创新药体外研究生物试剂引领者，建立了ADC药物体外研究“一站式”产品解决方案。对于ADC药物的开发，首先需确定其释放有效载荷（payload）的具体形式，而通常体外payload释放试验是在肝S9组分、溶酶体环境、酸化的肝匀浆液或者靶细胞的孵育体系中完成。其次，针对ADC药物复杂的药代动力学特征，IPHASE开发出完整的、多种属、多品类、多器官的ADME产品供客户选择，用于支持药物代谢的初期筛选。

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