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肝微粒体、肝S9、肝胞质液与体外药物代谢
2023-03-13
药物代谢研究是创新药物研发的重要内容，它不仅决定了创新药物制剂研发的成败，而且与创新药物研发的速度和质量有密切关系。由于肝脏是药物代谢的主要场所，体外代谢模型多以肝脏为基础。
1 什么是药物代谢？
临床前研究是新药研发中必不可少的环节，而药物代谢动力学是临床前药理评价的重要组成部分。药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下发生化学结构改变的过程成为药物代谢（Drug Metabolism），又称生物转化（Biotransformation）。药物代谢主要在肝中进行，也发生在肠、肾、肺、血液和皮肤等器官。药物在体内的生物转化，分为Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应。药物分子上引入新的基团或除去原有小基团的官能团反应称为Ⅰ相代谢，包括氧化、还原和水解等反应。药物或Ⅰ相代谢产物与体内某些内源性小分子结合的反应为Ⅱ相代谢，亦称为结合反应，如葡萄糖醛酸结合、磷酸化、甲基化、乙酰化、谷胱甘肽结合等反应。多数亲脂性的药物吸收后，经Ⅰ相代谢可变为极性和水溶性较高的代谢产物，有利于Ⅱ相代谢的进行而增加极性。Ⅱ相代谢是真正的“解毒”途径，其代谢产物通常具有更好的水溶性，更易经尿液和胆汁排出体外。
2 肝亚细胞模型在药物体外研究中的应用
药物生物转化中的一个关键且复杂的问题是如何将体外研究的结果进行外推，建立体内-体外的相关性，从而预测药物在人体内的代谢行为，进而预测药物的有效性和安全性。要相对准确的进行此类预测工作，合理的体外研究模型的选择非常关键。肝亚细胞模型如肝微粒体（Liver Microsomes）、肝S9（Liver S9 Fractions）、肝胞质液（Liver Cytosol）因其应用操作简单、价格合理、储存方便，在药物代谢的初期筛选方面得到了广泛应用。
表1 不同肝亚细胞模型的优缺点和应用
2.1 肝微粒体（Liver Microsomes）
肝微粒体是指肝组织在匀浆和差速离心过程中获得的由破碎的内质网自我融合形成的近似球形的膜囊泡状结构，包含了CYP450酶和一些Ⅱ相酶，如UGTs、ST等。肝微粒体用于CYP450酶研究时，只需要加入NADPH或NADPH的再生系统即可启动反应。对于UGT酶活性的研究，则需加入尿苷二磷酸葡萄糖（UDPGA）和丙甲菌素启动反应。
由于肝微粒体是Ⅰ相代谢酶的主要来源，故肝微粒体在体外药物代谢研究中被广泛使用。肝微粒体不但可以为系统的药物代谢提供定性的信息，而且可以在药物研发过程中用于大量化合物代谢稳定性的筛选及优化，同时可以用于评价潜在的药物药物相互作用。
2.2 肝S9（Liver S9 Fraction）
肝脏S9是肝组织去除匀浆沉淀物后的含有代谢所需成分、具有完整代谢功能的混悬溶液。相对于微粒体和胞质液，S9包含了完整的I相和Ⅱ相代谢酶的活性，能更完整地用于药物的代谢轮廓研究。
有的药物经过I相代谢后又经过Ⅱ相代谢，形成一些特定的代谢产物，这样的代谢产物往往在微粒体或胞质液的体系中不容易被发现。因S9具有完整的酶系，可以用于代谢产物系统的定性研究。由于该系统中代谢酶活性相对于微粒体和胞质液低，代谢产物的形成量也很少，往往不容易被检测到。同时，因该体系中含有大量的脂类物质和其它蛋白质，容易降低药物的游离程度，从而使实验结果出现偏差。
2.3 肝胞质液（Cytosol）
肝胞质液包含了可溶性的Ⅱ相代谢酶，如NAT、GST、ST、TPMT等，在很多化疗药物的激活与解毒过程中发挥重要作用。与I相酶一样，Ⅱ相酶发生代谢反应同样也需要外源性的辅酶来催化。例如，NAT需要乙酰辅酶A(acetyl CoA)、二硫苏糖醇（DTT）和乙酰辅酶A的再生系统来催化；ST需要腺苷-3’-磷酸-5’-磷酰硫酸（PAPS）来催化；GST需要谷胱甘肽来催化。由于该体系中只有Ⅱ相代谢酶存在，且相对于肝S9来讲酶活还很高，因此可通过加入不同的辅酶来单独研究某个亚型酶的代谢。
3 IPHASE产品及优势
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图2 某药物在不同种属动物肝微粒体中的I相代谢稳定性
图3某药物在人肝微粒中的代谢抑制率
表2 IPHASE肝微粒体（Liver Microsomes）
表3 IPHASE肝S9（Liver S9 Fractions）
表4 IPHASE肝胞质液（Liver Cytosol）
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